Les structures de l’ARN polymérase du virus de la grippe A offrent un aperçu de la réplication du génome viral

Nature volume 573, pages 287-290 (2019)Citer cet article

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Les virus de la grippe A sont responsables d’épidémies saisonnières, et des pandémies peuvent résulter de la transmission de nouveaux virus de la grippe A zoonotiques à l’homme1,2. Les virus de la grippe A contiennent un génome à ARN segmenté de sens négatif, qui est transcrit et répliqué par l'ARN polymérase virale dépendante de l'ARN (FluPolA) composée de sous-unités PB1, PB2 et PA3,4,5. Bien que la structure cristalline à haute résolution du FluPolA du virus de la grippe A de chauve-souris ait déjà été rapportée6, il n'existe pas de structures complètes disponibles pour le FluPolA humain et aviaire. De plus, les mécanismes moléculaires de la réplication de l’ARN viral génomique (ARNv), qui passe par un intermédiaire réplicatif d’ARN complémentaire (ARNc) et nécessite une oligomérisation de la polymérase7,8,9,10, restent largement inconnus. Ici, en utilisant la cristallographie et la cryomicroscopie électronique, nous déterminons les structures de FluPolA à partir des virus de la grippe humaine A/NT/60/1968 (H3N2) et de la grippe aviaire A/duck/Fujian/01/2002 (H5N1) à une résolution de 3,0. –4,3 Å, en présence ou en absence d’une matrice d’ARNc ou d’ARNv. En solution, FluPolA forme des dimères d'hétérotrimères via le domaine C-terminal de la sous-unité PA, le sous-domaine pouce de PB1 et le sous-domaine N1 de PB2. La structure de cryo-microscopie électronique du FluPolA monomère lié à la matrice d'ARNc révèle un site de liaison pour l'ARNc 3' à l'interface du dimère. Nous utilisons une combinaison de tests cellulaires et in vitro pour montrer que l'interface du dimère FluPolA est nécessaire à la synthèse de l'ARNv lors de la réplication du génome viral. Nous montrons également qu’un nanocorps (un anticorps à domaine unique) qui interfère avec la dimérisation de FluPolA inhibe la synthèse de l’ARNv et, par conséquent, inhibe la réplication du virus dans les cellules infectées. Notre étude fournit des structures à haute résolution de FluPolA médicalement pertinentes, ainsi que des informations sur les mécanismes de réplication du génome de l'ARN viral. De plus, nos travaux identifient des sites de FluPolA qui pourraient être ciblés dans le développement de médicaments antiviraux.

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